Las cinco sustancias más tóxicas que existen: ¡mejor ni te acerques a ellas!

Imagen: Wikipedia

Hoy me he despertado con fuerza, así que vamos a hablar de sustancias potentes: concretamente, de las más tóxicas que se conocen, es decir, aquellas que son capaces de mandarnos para el otro barrio tan sólo con mirarlas. 

Antes que nada, como me gusta hacer en cada post, vamos a definir qué es esto de la toxicidad, para que quede bien claro el concepto y no haya confusión: la toxicidad se puede definir como la capacidad de un agente físico o químico de ser tóxico, es decir, de que cause efectos dañinos sobre la salud de un ser vivo al entrar en contacto con él (1).

Esta definición parece muy exacta y específica, pero nos encontramos ante un serio problema, y es que en realidad TODAS las sustancias que existen pueden llegar a ser tóxicas (incluso aquellas que son esenciales para la vida misma). Por ejemplo, el agua puede llegar a ser mortal para un humano de 75 kg si este ingiere más de 6 litros de agua en un corto periodo de tiempo (2).

Hasta el agua, que es esencial para la vida, puede llegar a ser tóxica y letal a dosis demasiado elevadas... (Fuente).

Por ello, solemos referirnos como venenos a aquellas sustancias que "nos matan fácilmente" o que son muy tóxicas, es decir, que a bajas dosis pueden hacernos mucha pupa o incluso quitarnos la vida. De hecho, es realmente la dosis lo que hace que una sustancia acabe generando o no efectos nocivos, como ya dijo Paracelso en el siglo XVI: "la dosis hace el veneno". Sin ir más lejos, hay sustancias como los fármacos que pueden hacernos daño a dosis relativamente bajas, pero que administradas en cantidades óptimas pueden curarnos o incluso salvarnos la vida.

Por ello, en el ámbito de la toxicología se emplea un parámetro de enorme importancia, la dosis letal media o LD₅₀, que se define como la dosis media (expresada en mg/Kg de peso corporal) capaz de causar la muerte a la mitad de los individuos de una población de estudio. Lo bueno de la LD₅₀ es que nos permite hacernos una idea de la toxicidad de una sustancia, pues aquellas que tengan una LD₅₀ muy bajita (es decir, que a muy bajas dosis puedan causar la muerte) serán las que mayor toxicidad tengan y que por tanto podremos considerar como venenosas.

Representación gráfica de una curva dosis-respuesta: vemos cómo a medida que subimos la dosis de un tóxico, se produce un aumento pronunciado de la mortalidad hasta que esta se estabiliza en el 100% a dosis muy altas. La dosis a la que se observa una mortalidad del 50% es la LD₅₀ (Fuente).

La determinación de la LD₅₀ se suele llevar a cabo en animales de experimentación, a los que se les administra la sustancia de estudio a diferentes dosis hasta encontrar aquella que provoca la muerte de la mitad de ellos, lo cual tiene una serie de limitaciones, pues lógicamente no va a ser igual la respuesta frente a un tóxico de un animal de experimentación que la de un ser humano. Aun así, se pueden realizar una serie de ajustes en los valores de LD₅₀ obtenidos experimentalmente en animales y extrapolarlos a los seres humanos, obteniendo unas predicciones bastante acertadas de la toxicidad que pueden ejercer sobre nosotr@s las sustancias analizadas.

Por todo esto, vamos a basarnos en los valores de LD₅₀ para determinar cuáles son las sustancias más venenosas que existen sobre la faz de la tierra. ¡Preparaos, porque se viene una lista más tóxica que una discusión de política en Twitter! (4)

Puesto nº5: ricina

Estructura tridimensional de la ricina (Fuente).

Vamos a empezar con el tóxico más "suave" de esta lista: la ricina es una glucoproteína producida por la planta del ricino (Ricinus communis), de ahí su nombre. Esta toxina está constituida por dos cadenas de aminoácidos: la cadena A, que es la que ejerce la actividad tóxica, y la cadena B, que permite la entrada de la toxina a la célula interactuando con los azúcares presentes en su superficie (5). Sin embargo, la entrada de esta toxina a las células es un proceso muy poco eficaz, ya que la mayor parte de las moléculas de ricina nunca logran acceder al interior de las células. 

La planta del ricino. Tan bonita y tan ASESINA al mismo tiempo (Fuente).

Eso sí, cuando la cadena A de la ricina logra acceder a una pobre célula y llega a su citoplasma es cuando empieza la gran masacre: la cadena A es capaz de viajar por toda la célula e inactivar a los ribosomas que se encuentra en su camino a un vertiginoso ritmo de ¡1500 ribosomas por minuto! De hecho, la entrada de una única molécula de ricina a la célula es suficiente para provocar su muerte: lo que hace la cadena A de la ricina es arrancar una base nitrogenada de adenina del RNA ribosómico, que está localizada en una región esencial para la actividad del ribosoma llamada loop sarcina-ricina (6).

Por ello, el mecanismo de acción de la ricina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas, un proceso que es absolutamente imprescindible para la vida. Esto hace que la ricina posea un valor de LD₅₀ bajísimo, de entre 1-20 mg/Kg de peso corporal por vía oral (pero si la ricina es inyectada en sangre o inhalada, ¡el valor es incluso menor!) (4).

Aquí tenemos a la ricina en acción: cuando arranca la base de adenina (A) del loop sarcina-ricina, el ribosoma queda inactivo y no puede catalizar la síntesis de proteínas (Fuente).

Puesto nº4: VX

VX... ya su nombre da miedito (Fuente).

Vamos subiendo la intensidad, y ahora es el turno del único compuesto artificial de esta lista, el VX o venomous agent X, cuya acción tiene lugar sobre el sistema nervioso y de ahí que se le clasifique dentro de los agentes nerviosos.

Puede que a much@s os suene este compuesto porque fue empleado por Siti Aisyah y Đoàn Thị Hương para asesinar a Kim Jong-nam, el medio-hermano del líder norcoreano Kim Jong-un. Los síntomas de este brutal veneno son de lo más desagradable: náuseas, dolor abdominal, broncoconstricción, dificultad para respirar, pérdida de la conciencia, flacidez facial y parálisis general, que cuando afecta al músculo del diafragma impide a la víctima respirar, provocando su muerte por asfixia en cuestión de minutos (7). Os dejo este vídeo de Germán Fernández, que explica al detalle cómo actuaron las homicidas de Kim Jong-nam y todos los detalles a nivel químico de su envenenamiento.

Al igual que muchos otros agentes nerviosos que se usan como armas de guerra, el VX actúa como inhibidor irreversible de la acetilcolinesterasa (AChE). La AChE es una enzima que se encarga de eliminar el neurotransmisor acetilcolina de las hendiduras sinápticas para evitar una sobreestimulación de los receptores de acetilcolina, lo cual puede desembocar en contracciones musculares descontroladas y una producción excesiva de fluidos glandulares, que culminan con la parálisis general y la muerte del individuo (8).

Estructura de la enzima acetilcolinesterasa (AChE). Esta es la presa del agente nervioso VX (Imagen obtenida del PDB: 4EY6).

De hecho, esta sustancia se ha diseñado a conciencia para que actúe expresamente sobre la AChE impidiendo su actividad: si os fijáis en esta imagen, os daréis cuenta de la similitud entre el VX y el sustrato "natural" de la AChE, que es el neurotransmisor acetilcolina. Este parecido entre ambas moléculas hace que la enzima AChE "confunda" al VX con la acetilcolina, de tal forma que se une a él y la pobre enzima queda inactivada de forma irreversible:

El VX y la acetilcolina se parecen bastante: la molécula de VX posee una serie de modificaciones químicas que le permiten pegarse como una lapa a la AChE, impidiendo que esta se deshaga del VX e inactivando su capacidad de degradar la acetilcolina (Fuente).

Esta terrible sustancia es extremadamente tóxica, con un valor de LD₅₀ del orden de los microgramos (μg), de tan sólo ¡3 μg/Kg de peso corporal! (4). Para que os hagáis una idea, con una cantidad de VX equivalente a unos 3 granitos de arena sería suficiente para matar a un servidor...

Puesto nº3: batracotoxinas

Estructura de la batracotoxina (Fuente).

Volviendo a las sustancias naturales, ahora nos encontramos con las batracotoxinas, una familia de alcaloides neuro y cardiotóxicos que se encontraron por primera vez en la piel de unas ranitas del género Phyllobates, aunque se encuentran en mucha mayor cantidad en la conocida como rana dorada del dardo (9). Este nombre tiene todo el sentido del mundo, pues la población amerindia emberá exponía estos anfibios al calor del fuego para que exudasen un fluido repleto de estas toxinas, con el fin de impregnarlas en los dardos y así acabar fulminantemente con sus enemigos.

La rana dorada del dardo (Phyllobates terribilis): su nombre científico ya nos pone en alerta sobre la letalidad de sus toxinas (Fuente).

Estas mortíferas toxinas ejercen sus devastadores efectos a nivel de los canales de sodio activados por voltaje de las células musculares y las neuronas: estos canales de sodio son muy importantes para que se produzca la contracción muscular, pues según el voltaje al que se encuentre la membrana plasmática podrán estar abiertos (permitiendo el paso de ion sodio al interior de la célula) o cerrados (bloqueando la entrada de sodio), de tal forma que regulan los potenciales de acción del músculo y las neuronas.

Canales de sodio activados por voltaje. Según el estado de polarización de las células, estos canales permanecerán abiertos o cerrados, lo que es esencial para la propagación de potenciales de acción y por tanto de los impulsos nerviosos y la contracción muscular (Fuente).

Sin embargo, cuando están presentes las batracotoxinas, estas son capaces de unirse a los canales de sodio y hacer que estén todo el rato abiertos, lo que da lugar a una contracción muscular continua y descontrolada provocando síntomas como convulsiones, salivación excesiva, dificultad para respirar y finalmente la muerte por paro cardiaco.

La LD₅₀ en ratones de las batracotoxinas es de unos 2 μg/Kg de peso corporal, pero hay algunas de ellas, como la batracotoxinina A, que pueden ser aún más tóxicas, con una LD₅₀ de hasta 1 μg/Kg de peso corporal (4) (9).

Puesto nº2: maitotoxina

Modelo tridimensional de la maitotoxina. Su fórmula química es ni más ni menos que C164H256O68S2Na2 (Fuente).

Ya nos vamos acercando al top esta lista: en segundo lugar, tenemos a la maitotoxina, un compuesto de tipo poliéter producido por un alga unicelular, Gambierdiscus toxicus. El nombre de maitotoxina procede de un pez que se conoce en Tahití como "Maito", a partir del cual se aisló por primera vez esta potente toxina. La maitotoxina puede ser transformada por peces que se alimentan de algas (como Maito), y dar lugar a otras toxinas conocidas como ciguatoxinas (10).

Imagen de Gambierdiscus toxicus, más conocido como pez cirujano estriado o "Maito" (Fuente).

Lo que hace la maitotoxina es unirse a unas proteínas de la membrana plasmática llamadas ATPasas de calcio que se encargan de expulsar el ion calcio de las células, ya que su concentración citoplasmática debe ser (por lo general) muy bajita. Cuando la maitotoxina se une a las ATPasas, estas pierden su capacidad de regular la concentración de calcio y empiezan a dejar que entre mogollón del mismo dentro de las células, lo que se traduce en una producción descontrolada de hormonas y neurotransmisores, contracciones musculares indeseadas, la muerte celular, roturas de los lípidos de membrana, y finalmente la muerte del individuo.

Esta brutal toxina posee una LD₅₀ (en ratón) un orden de magnitud más baja que la batracotoxina o el VX, alcanzando un ínfimo valor de 0.13 μg/Kg de peso corporal (10).

Puesto nº1: toxina botulínica

La temible toxina botulínica (Fuente).

Y finalmente, llegó la hora de la reina absoluta de las sustancias tóxicas: la mortífera toxina botulínica. Se trata de una proteína constituida por dos cadenas peptídicas unidas entre sí: una cadena pesada de 100 kDa y otra cadena ligera de 50 kDa, que al sufrir un corte se separan y entonces la toxina entra en acción (11). Además, no existe una única toxina botulínica, sino que existen 7 serotipos diferentes nombrados de la letra A hasta la G.

La toxina botulínica es producida por una bacteria con forma de bastón capaz de vivir en ausencia de oxígeno, Clostridium botulinum: este terrible "bicho" puede formar esporas, es decir, que puede entrar en estado de latencia cuando las condiciones del medio son desfavorables, siendo capaz de resistir temperaturas de hasta 100ºC durante unas 2 horas (12). De hecho, la toxina botulínica que produce también es capaz de resistir a altas temperaturas (85ºC) durante un tiempo determinado.

Clostridium botulinum haciendo de las suyas (Fuente).

Siempre se nos ha advertido de que NUNCA debemos consumir alimentos conservados en latas que presenten abultamientos o deformaciones, y la razón de ello reside en este "bicho" malo: como ya hemos visto, Clostridium botulinum es capaz de crecer en ambientes con poco oxígeno (como puede ser una lata de conserva), y se encuentra especialmente a gusto si el pH no es muy bajo y las concentraciones de sal y azúcares son bajas, por lo que existe la posibilidad de que Clostridium contamine este tipo de alimentos si no se aplican las medidas higiénico-sanitarias correspondientes durante su envasado (mucho ojo quienes hagáis conservas caseras, ya que esta es la principal causa de toxiinfección alimentaria por Clostridium) (13).

Además, la contaminación no suele causar alteraciones visuales ni de sabor en el alimento, y el único signo fácilmente reconocible es la deformación de la lata debida a la producción de gases por parte de este microorganismo, que en el caso de ser ingerido puede causar la temible enfermedad del botulismo.

Si ves una lata de conserva abombada en tu despensa, TÍRALA. Este es uno de los signos más evidentes de contaminación por Clostridium botulinum (Fuente).

La toxina botulínica se une a través de su cadena ligera a unas proteínas llamadas SNARE, que están localizadas en las neuronas que controlan la contracción muscular, y que son imprescindibles para que se produzca la fusión de vesículas llenas de acetilcolina con la membrana plasmática, puediendo así liberar este neurotransmisor al espacio sináptico (11). Cuando la toxina se une a las proteínas SNARE, las empieza a degradar de tal forma que se inhibe la liberación de acetilcolina, y con ello la contracción muscular, causando síntomas como dificultad al tragar, debilidad muscular, visión borrosa, dificultad respiratoria, vómitos y finalmente la muerte (14).

Mecanismo de acción de la toxina botulínica. Cuando se une a las proteínas SNARE, la toxina empieza a degradarlas e impide la liberación del neurotransmisor acetilcolina al espacio sináptico. Esto se traduce en una incapacidad de iniciar el proceso de contracción muscular (Fuente).

Esta sustancia posee una LD₅₀ ridículamente baja, de tan sólo 2-10 ng/Kg de peso corporal según la vía de administración: para que os hagáis una idea, 10 nanogramos (ng) equivalen a coger la masa de un clip de papel (que pesa alrededor de un gramo) y dividirla ¡100 millones de veces! En mi caso, bastaría con administrarme por vía respiratoria una dosis de alrededor de 120 ng para fulminarme por completo (es decir, una masa equivalente a dividir más de 8 millones de veces un sólo gramo).

Sin embargo, por muy aterrador que suene todo esto, la clave de la bondad o la toxicidad de una sustancia está en la dosis (acordaos de Paracelso): en cantidades óptimas, la toxina botulínica puede ser una sustancia con efectos terapéuticos: la FDA, la autoridad americana que regula la aprobación de fármacos y aditivos alimentarios, permite el uso de la toxina botulínica para tratar enfermedades como la migraña, el estrabismo, la distonía cervical o los espasmos faciales (15). Sin embargo, la aplicación más conocida de la toxina botulínica es sin duda alguna su extendido uso en cosmética (seguro que os suena de algo el Botox, ¿verdad?).

Si menciono la palabra Botox, seguro que ya no os entra tanto miedo... ;-) (Fuente).

En resumen, que una misma sustancia puede ser capaz de matarnos a dosis increíblemente bajas, pero aplicada en las cantidades y momentos oportunos puede llegar a salvarnos la vida o incluso hacernos parecer más jóvenes: El veneno está en la dosis.

Referencias 

1. Toxicidad. (2022, November 3). Wikipedia, la enciclopedia libre. https://es.wikipedia.org/wiki/Toxicidad 

2. Compound Interest. (2015, May 3). Lethal doses of water, caffeine and alcohol. https://www.compoundchem.com/2014/07/27/lethaldoses/

3. Morris-Schaffer, K., & McCoy, M. J. (2021). A Review of the LD50 and Its Current Role in Hazard Communication. Journal of Chemical Health and Safety, 28(1), 25–33. https://doi.org/10.1021/acs.chas.0c00096

4. Cotton, S. (2016, April 12). Handle with care – the world's five deadliest poisons. The Conversation. https://theconversation.com/handle-with-care-the-worlds-five-deadliest-poisons-56089

5. Goodsell, D. (2013, May). PDB101: Molecule of the month: Ricin. RCSB: PDB-101. https://pdb101.rcsb.org/motm/161

6. Grela, P., Szajwaj, M., Horbowicz-Drozdzal, P., & Tchórzewski, M. (2019). How ricin damages the ribosome. In Toxins (Vol. 11, Issue 5). https://doi.org/10.3390/toxins11050241

7. VX: Nerve agent. (2021, October 20). Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/niosh/ershdb/emergencyresponsecard_29750005.html

8. Moyer, R. A., Sidell, F. R., & Salem, H. (2014). VX. Encyclopedia of Toxicology, 976–980. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00669-2

9. Yeung, K.A., Chai, P.R., Russell, B.L., & Erickson, TB. (2022). Avian Toxins and Poisoning Mechanisms. J. Med. Toxicol. 18, 321–333. https://doi.org/10.1007/s13181-022-00891-6

10. Hambright, K. D., Zamor, R. M., Easton, J. D., & Allison, B. (2014). Algae. In Encyclopedia of Toxicology: Third Edition (pp. 130–141). https://doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00983-0

11. Dressler, D., Adib Saheri, F., & Reis Barbosa, E. (2005). Botulinum toxin: Mechanisms of action. In Arquivos de Neuro-Psiquiatria (Vol. 63, Issue 1, pp. 180–185). https://doi.org/10.1590/S0004-282X2005000100035

12. Osterbauer, P. J. (2009). Botulinum Neurotoxin. In Clinical Neurotoxicology: Syndromes, Substances, Environments, Expert Consult - Online and Print (pp. 421–426). W.B. Saunders. https://doi.org/10.1016/B978-032305260-3.50043-5

13. Anderson, J., Williams, P. T., Katos, A. M., Krasna, M., Burrows, W., & Hilmas, C. J. (2009). Botulinum toxin. In Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents (pp. 407–432). Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-012374484-5.00030-4

14. Symptoms. (2021, February 9). Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/botulism/symptoms.html

15. Padda, I. S., & Tadi, P. (2022, July 11). Botulinum toxin - StatPearls - NCBI bookshelf. National Center for Biotechnology Information. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557387/