Imagen: Myriam Zilles
La industria farmacéutica es una de las más grandes y poderosas de todo el mercado, ya que mueve unas cantidades ingentes de dinero cada año. Sin ir más lejos, se estima que la industria farmacéutica global movió alrededor de un trillón de dólares americanos durante el año 2020 (1). Ahí es nada.
Entre otras cuestiones, esta supone una fuente de debate y escepticismo en torno a las prácticas de las grandes farmacéuticas, pero la entrada de hoy no va destinada a tratar esos temas. Hoy vengo a hablaros de la ciencia que hay detrás de la fabricación de fármacos y de todos los pasos que se deben seguir hasta lograr la comercialización de un nuevo medicamento.
El diseño racional de fármacos (rational drug design)
Aunque parezca algo muy obvio, la primera cuestión que se debe responder al diseñar un nuevo fármaco es: ¿qué enfermedad queremos tratar? La decisión de la enfermedad a tratar depende de muchos factores, como son su prevalencia en una población específica, su gravedad o la existencia previa de otros fármacos destinados a tratar esa misma enfermedad.
Una vez sabemos la enfermedad que nos interesa, es cuando la investigación básica realizada sobre la misma aparece en escena: para saber por dónde podemos "atacar" una enfermedad hemos de conocer su mecanismo, es decir, cómo se desencadena y cuáles son los procesos o partes del organismo alteradas. De esta forma, podemos establecer lo que se conoce como diana terapéutica, que suele ser una molécula o proceso biológico que puede ser activado o inactivado mediante una terapia con el fin de mejorar la sintomatología o el curso de una enfermedad (2).
Para desarrollar un fármaco que sea capaz de ejercer el efecto deseado sobre la diana terapéutica, se lleva a cabo una aproximación conocida como rational drug design, con el fin de facilitar la creación de fármacos capaces de actuar eficazmente sobre la diana elegida y que además posean mínimos efectos secundarios.
Diagrama de trabajo en el diseño racional de fármacos. Como veis, esta aproximación requiere de un trabajo computacional y también experimental, con aportaciones de la genómica, la bioinformática, la farmacología, etc. (Fuente).
El diseño racional de fármacos requiere de un enfoque multidisciplinar, es decir, que en él haya aportaciones de diferentes ramas del conocimiento como la genómica, la biología estructural, la bioinformática o la farmacología (3). En concreto, el avance de técnicas experimentales como la microscopía electrónica, la RMN o la difracción de rayos X han permitido conocer con gran detalle la estructura de muchas biomoléculas —normalmente proteínas— implicadas en procesos patológicos, lo cual ha permitido el diseño de medicamentos capaces de interactuar exitosamente con sus dianas.
A los fans de la bioquímica os sonará seguro la conocida frase de que: "la estructura determina la función", y esto, efectivamente, es algo esencial a la hora de diseñar fármacos, ya que según la estructura y propiedades químicas que estos posean serán capaces de interactuar de forma distinta con sus dianas terapéuticas. Por poner un ejemplo: si tenemos una proteína diana que está sobreactivada en una enfermedad concreta, nos interesa fabricar una molécula (generalmente pequeña) cuya estructura le permita encajar o unirse a la proteína diana de tal forma que esta vea reducida su actividad.
Esquema simple del funcionamiento de un fármaco inhibidor. Si tenemos una enfermedad causada por una proteína cuya actividad está aumentada, podemos administrar un fármaco capaz de inactivar esa proteína, de tal forma que logremos tratar o aliviar la enfermedad. Elaborado con: biorender.com
Vale, pues ya sabemos a grandes rasgos cómo es el mecanismo de actuación de los fármacos. Ahora toca preguntarse cómo podemos determinar cuáles son las moléculas que serán capaces de interaccionar con nuestra diana terapéutica de la forma deseada.
Esto se antoja bastante complicado, ya que los fármacos son en su gran mayoría compuestos orgánicos y por ello hay un repertorio enorme de moléculas candidatas a interaccionar con nuestra diana. Esto es así porque la complejidad y diversidad de la química orgánica son colosales, teniendo de esta manera cientos o incluso miles de moléculas con propiedades muy similares que les podrían permitir interaccionar con nuestra diana. De hecho, lo que se hacía antes del desarrollo tecnológico que hemos experimentado en las últimas décadas era lo que se conoce como "ensayo y error", es decir, ir probando un poco "a lo loco" diferentes moléculas susceptibles de interaccionar con la diana terapéutica, y que eran seleccionadas según la intuición y el ingenio de los farmacéuticos (4). Después, se probaba la eficacia de esas moléculas "candidatas" en animales de laboratorio o mediante ensayos de actividad enzimática, y aquellas que mostraban ejercer el efecto deseado pasaban a testearse en ensayos clínicos.
Esta aproximación tenía una serie de desventajas, ya que se perdía una enorme cantidad de tiempo y dinero en diseñar, sintetizar y probar moléculas candidatas que, en la mayoría de ocasiones, no ejercían efecto terapéutico alguno o incluso eran nocivas. Vamos, lo que sucede si vas por ahí dando palos de ciego.
No se pueden fabricar medicamentos sin tener ninguna referencia. Si intentamos buscar al tuntún cualquier compuesto que interaccione con nuestra diana, nos puede dar el sol hasta encontrarlo. Es necesario hacer simulaciones y análisis previos a la experimentación con posibles fármacos para agilizar y mejorar el proceso (Fuente).
Afortunadamente, la tecnología, el conocimiento y los métodos de síntesis orgánica han mejorado enormemente desde entonces, y lo que hoy se hace es seguir la metodología de diseño racional de fármacos, mucho más eficiente y que se divide en cuatro fases fundamentales: la fase de descubrimiento, la de desarrollo, la de ensayo clínico, y por último, la fase de registro, donde el fármaco sale al mercado (5).
Fase de descubrimiento
En esta primera fase, se ha de localizar la diana terapéutica y sus propiedades bioquímicas (estructura, función molecular, procesos en los que está implicada, patrón de expresión...). Para ello, contamos con técnicas experimentales de muy alta resolución que nos permiten estudiar la estructura de dianas terapéuticas (como las ya mencionadas difracción de rayos X o microscopía electrónica) y anotarlas en bases de datos como el conocido PDB, para que sean accesibles al resto de la comunidad científica. Entonces, sabiendo la estructura de nuestra diana, podemos utilizar programas informáticos de docking molecular que nos permiten simular las interacciones que se darían entre nuestra diana y toda una gama de moléculas candidatas o fragmentos de las mismas. De esta manera, la simulación nos permite estimar cuáles serán las moléculas que mejor interaccionen con nuestra diana, ahorrándonos así un montón de tiempo y recursos.
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Estructura tridimensional de la enzima COX-2 de ratón unida a la molécula de ibuprofeno. Este famoso analgésico y antiinflamatorio ejerce sus efectos inhibiendo a la enzima COX-2, que es responsable de la activación de la respuesta inflamatoria. Código PDB: 4PH9
Aprovechando que la inteligencia artificial está de moda debido al desarrollo de DALL-E 2, también quiero destacar el papel esencial que tendrán las inteligencias artificiales en la predicción de interacciones entre candidatos a fármaco y dianas terapéuticas, que poco a poco están empezando a ver la luz (6).
Fase de desarrollo
Una vez tenemos identificadas las principales moléculas candidatas a fármaco, hemos de sintetizarlas y optimizarlas. Entonces, ensayamos su actividad farmacológica mediante ensayos in vitro o in vivo y nos quedamos con el compuesto líder, es decir, aquel que sea más eficaz en la interacción con nuestra diana. Para ello, se suele recurrir a una metodología llamada high-throughput screening o HTS, que consiste en hacer cribados o ensayos de un gran número de muestras con el fin de identificar y seleccionar compuestos con actividad biológica sobre dianas concretas. Normalmente, se suele realizar el HTS cuando tenemos un número muy grande de moléculas candidatas o cuando no sabemos muy bien cuáles son las que podrían ejercer el efecto que nos interesa (algo poco habitual con el desarrollo de la bioinformática y demás tecnologías). Aun así, puede ser de utilidad al usarse en paralelo con las técnicas que hemos ido viendo (7).
Fase de ensayo clínico
Cuando ya hemos seleccionado nuestra molécula líder, llega la hora de probar tanto su eficacia como su seguridad en seres humanos. Para ello, hemos de realizar un ensayo clínico, que consiste en administrar a una cohorte de pacientes un fármaco que se quiere estudiar e ir observando la respuesta de los pacientes al mismo. Gracias a ellos, podemos determinar la dosis, la eficacia y los posibles efectos secundarios asociados a la toma del medicamento de interés (8).
Fases típicas de un ensayo clínico (Fuente).
Los ensayos clínicos se dividen generalmente en una fase preclínica, 3 fases principales, y una fase final de control tras haber superado las anteriores:
- Fase 0: en ella, se administra el fármaco a muy bajas dosis en un número de pacientes muy pequeño. Su fin principal es asegurarse de que el medicamento no es tóxico en humanos.
- Fase 1: aquí se sube ligeramente el número de pacientes, y se van probando diferentes dosis del fármaco. Aquí podemos observar la eficacia del compuesto, sus dosis terapéuticas y sus efectos adversos, y es precisamente aquí donde muchos (pre)medicamentos ensayados no superan los requisitos de aprobación.
- Fase 2: en esta fase se incrementa aún más el nº de individuos de estudio para recopilar mayor información sobre la dosis óptima y los efectos secundarios. Normalmente, en fase 2 es cuando se compara el efecto que causa el nuevo fármaco sobre la salud de los pacientes en comparación con otro grupo de control, que recibe un fármaco ya presente en el mercado o un placebo.
- Fase 3: tras superar la anterior fase, ahora toca comparar la eficacia del nuevo fármaco con el estándar previo, es decir, el fármaco más eficaz que existe hasta el momento para tratar la enfermedad de interés. El número de individuos que participan sube hasta los miles y pueden además repartirse por muchos rincones del mundo. Si el fármaco supera esta fase, se podrá empezar a vender cuando reciba el visto bueno de las autoridades de salud pública correspondientes.
- Fase 4: esta supondría más bien una fase de control, donde el fármaco (ya a la venta) es sometido a un escrutinio constante por parte de las autoridades de salud y farmacovigilancia. En el inusual caso de que se detecten problemas de seguridad o eficacia del fármaco, este será inmediatamente retirado del mercado.
Fase de registro
Como acabamos de ver, para que un fármaco obtenga la licencia de venta, ha de demostrarse mediante ensayos clínicos que sus ventajas para la salud superan con creces sus efectos adversos, y que además son superiores a otros fármacos ya existentes a la hora de tratar las mismas patologías.
Una vez superadas las fases principales de los ensayos clínicos, se procede a la aprobación y puesta en venta de nuestro fármaco, que ya pasará a disposición de las personas que lo necesiten —o al menos así debería ser— (5).
Los medicamentos que tomamos son muy seguros (en sus dosis adecuadas). Para que estos reciban la autorización de venta, han de superar ensayos clínicos muy estrictos y se ven además sometidos a un control continuo una vez están en circulación (Fuente).
Conclusiones
Hemos podido ver cómo los fármacos de hoy en día se diseñan, fabrican, estudian y aprueban para la venta al público. Durante todo este proceso se requieren de las aportaciones de numerosas disciplinas científicas y plataformas tecnológicas, las cuales optimizan en gran medida el trabajo y nos ahorran tiempo y dinero, sobre todo si nos fijamos en cómo se realizaba esta labor hace no demasiados años.
Sin embargo, sabemos lo caprichosa que es la biología, y en muchas ocasiones (la mayoría, de hecho) todos los esfuerzos realizados quedan en vano, pues solamente unos pocos fármacos logran superar todas las fases de los ensayos clínicos y pasan a formar parte de las recetas médicas y las farmacias.
Diseñar fármacos, una tarea muy laboriosa y selectiva. Aquí se representa muy bien cómo partiendo de una enorme variedad de posibles fármacos, poco a poco vamos descartando aquellos que no superen las numerosas cribas que han de pasar, hasta que solamente nos queda un único compuesto. ¡Una tarea nada sencilla! (Fuente).
¡Espero que os haya gustado un montón esta entrada! Si queréis que hable de cualquier otro tema sabéis que me lo podéis solicitar sin ningún tipo de remordimiento ;) ¡Nos vemos!
Referencias
3. Mandal, S., Moudgil, M., & Mandal, S. K. (2009). Rational drug design. In European Journal of Pharmacology (Vol. 625, Issues 1–3, pp. 90–100). https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.06.065
4. Lombardino, J. G., & Lowe, J. A. (2004). The role of the medicinal chemist in drug discovery - Then and now. In Nature Reviews Drug Discovery (Vol. 3, Issue 10, pp. 853–862). https://doi.org/10.1038/nrd1523
5. Batool, M., Ahmad, B., & Choi, S. (2019). A structure-based drug discovery paradigm. In International Journal of Molecular Sciences (Vol. 20, Issue 11). https://doi.org/10.3390/ijms20112783
7. Aldewachi, H., Al-Zidan, R. N., Conner, M. T., & Salman, M. M. (2021). High-throughput screening platforms in the discovery of novel drugs for neurodegenerative diseases. In Bioengineering (Vol. 8, Issue 2, pp. 1–20). https://doi.org/10.3390/bioengineering8020030
