A estas alturas de la pandemia de
COVID-19, hemos
escuchado prácticamente de todo acerca de esta enfermedad y las vacunas. Los
bulos han ido campando a sus anchas a través de diversos medios de
comunicación, y sobre todo mediante las redes sociales e Internet, donde los
antivacunas y negacionistas de la COVID-19 han logrado desinformar a toda una
legión de seguidores que luchan a capa y espada contra la evidencia científica
que tenemos actualmente sobre esta y muchas otras enfermedades.
Sin ir más lejos, y a modo de
curiosidad, os voy a contar un pequeño debate -si se le puede llamar así- que
tuve la última vez que fui al dentista, hace ya unos dos meses:
Justo al acabar “el apaño”, nos
pusimos a charlar sobre el tema que todo el mundo tiene en boca desde
principios de 2020, la pandemia de COVID-19. Tras abordar diversos temas como
la salud de nuestro entorno, el cambio que han experimentado nuestras vidas o la
experiencia de mi dentista al tener que trabajar durante el primer periodo de
confinamiento y demás, llegamos al punto álgido de la conversación, cuando mi
dentista me hizo la pregunta del millón: “Y tú, ¿te vas a poner la vacuna
esta para el coronavirus?”.
Ya simplemente por el tono que
utilizó para formular la pregunta, me imaginé por dónde iba a tirar cuando le
respondiese que sí, y, efectivamente, mis peores predicciones se cumplieron. Su
respuesta cuando le dije que me iba a vacunar la próxima semana no tardó en
aparecer y fue la siguiente: “Yo no entiendo de qué sirve vacunar a los
jóvenes, si pasáis la enfermedad y ni os enteráis”. Yo le respondí diciendo
que en ocasiones esto no es así, y que hay personas de corta-mediana edad
que sufren de COVID grave y que pueden incluso morir, y, además, los grandes
beneficios que aporta la vacunación contra esta enfermedad superan con creces
el mínimo riesgo que hay de tener efectos adversos severos.
Pero él, lejos de rendirse, me soltó
la frase que ha inspirado el tema de este post: “Ok, eso está muy bien, pero
no sabemos los efectos secundarios que pueden producir las vacunas de mRNA -como
las de Pfizer o Moderna- a largo plazo, por
ejemplo, en unos 20 años. Además, estas vacunas modifican nuestros genes”. Como
veis, esta última frase no fue una pregunta o una suposición (ya que no usó el
condicional en ningún momento), sino que fue una afirmación total y rotunda.
Muchas personas
están mostrando cierta “desconfianza” ante las vacunas y sus (mínimos) riesgos
asociados (Fuente
de la imagen).
Ante esto, yo traté de explicarle
con mucho tacto que es muy poco probable (casi imposible) que el mRNA que se
administra a través de las vacunas de Pfizer y Moderna se integre
en nuestro genoma, e intenté explicarle por encima los fenómenos que tendrían
que darse para que hubiese una retrotranscripción de ese mRNA del
coronavirus a DNA, y para que este se integre finalmente en
nuestro genoma. Os podréis imaginar la escena: un tío que acaba de terminar
2º de Bioquímica tratando de convencer a un profesional de la salud (muy bueno
en su especialidad, todo sea dicho) de por qué las vacunas contra la COVID-19
no pueden modificar nuestros genes (salvo rarísimas excepciones que ahora os
contaré).
¿Qué dice la ciencia sobre este tema?
Hace un tiempo, concretamente a
finales de este último mes de mayo, fue publicado un artículo en la
revista PNAS en el que se demostró que el RNA del SARS-CoV-2 podía
ser retrotranscrito e integrado en el genoma de una línea de células
humanas derivadas de tejido embrionario del riñón (HEK293T) en cultivo
celular (1). Según los autores, esta sería una causa probable de por qué
existen pacientes de COVID-19 ya recuperados de la enfermedad, pero que siguen
dando positivo en las pruebas de PCR incluso meses después de haber
pasado la enfermedad y a pesar de no tener capacidad infectiva aparente.
Según este estudio, se
encontraron secuencias del material genético del SARS-CoV-2 en el genoma de
células humanas en cultivo infectadas por coronavirus. Estas secuencias de
genoma vírico se encontraban flanqueadas por unas secuencias específicas que
suelen aparecer cuando se dan procesos de inserción de fragmentos de DNA en
nuestro genoma a través de un mecanismo que veremos a continuación. Afortunadamente,
estas inserciones de genoma vírico se tratan de secuencias subgenómicas (es
decir, que no se trataban de inserciones del genoma completo del SARS-CoV-2), y,
por tanto, no sería posible la replicación del virus ni la formación de nuevos viriones
a partir de estos insertos de material genético del virus. Estos hallazgos son
consistentes con la hipótesis de que ese material genético vírico ha sido
introducido en el DNA genómico de las células por un mecanismo de
retrotranscripción y retrotransposición (inserción de DNA retrotranscrito en otra
región del genoma) mediado por el retrotransposón LINE1.
Para entendernos mejor, vamos a
explicar este proceso con más detalle: la retrotranscripción es un
proceso por el cual, partiendo de un RNA que actúa como molde, se puede
sintetizar una molécula de DNA complementaria (cDNA). La retrotranscripción
se trata (como su propio nombre indica) del proceso “contrario” a la
transcripción, que consiste en la síntesis de una cadena de RNA complementaria
a otra de DNA, que actúa como molde. Este último proceso ocurre normalmente en
las células, ya que se trata de un paso intermedio durante el proceso de expresión génica, siendo la
retrotranscripción un proceso mucho menos frecuente y que sólo ocurre de
manera habitual en virus de RNA conocidos con el nombre de retrovirus,
como son, por ejemplo, el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV)
o el VIH (virus del SIDA). De hecho, cuando inicialmente se formuló el dogma
central de la biología molecular, allá por 1958, no se conocía aún el proceso
de retrotranscripción, cuyo descubrimiento tuvo lugar en 1970 (2).
Dogma central de
la biología molecular. A partir del DNA de un gen concreto, se puede sintetizar
una nueva molécula de RNA por transcripción, y después, ese RNA transcrito
sufre -en células eucariotas- una serie de modificaciones que son necesarias
para aumentar su estabilidad, versatilidad y eficiencia, convirtiéndose de esta
forma en RNA mensajero o mRNA. Posteriormente, ese mRNA puede ser utilizado por
los ribosomas durante el proceso de traducción para sintetizar la
proteína codificada por el gen de partida, que llevará a cabo una función
concreta. Como vemos, en esta versión del dogma central no se incluye el
proceso de retrotranscripción o transcripción inversa (Crédito: NCI) (Artículo
original).
Volviendo al estudio sobre la
integración de RNA vírico mediante la acción del retrotransposón LINE1,
vamos a ver en qué consiste este elemento génico y cómo lleva a cabo su función:
los transposones -como LINE1- son lo que se conocen como elementos
génicos transponibles, es decir, son secuencias de material genético
capaces de “saltar” de un lado a otro del genoma de diversas formas: bien
pueden hacer copias de ellos mismos (con un intermediario de RNA) e introducirse
en otras regiones del genoma al azar (estos son lo que conocemos como retrotransposones),
o pasar directamente de un sitio a otro del genoma sin multiplicarse en el
proceso (transposones de DNA). En concreto, el retrotransposón LINE1
(perteneciente al grupo de los LINEs o long-interspersed nuclear
elements) entraría dentro del primer grupo que hemos indicado, el de los
retrotransposones, que hacen copias de ellos mismos y después se insertan en un
nuevo sitio del genoma al azar, aumentando en el proceso el número total de copias
de los mismos (3). De hecho, este retrotransposón posee una gran actividad
en ratones y seres humanos, cuyos genomas están constituidos en un 20%
aproximadamente por regiones correspondientes a LINE1.
Esquema del
proceso de retrotranscripción del RNA del SARS-CoV-2 mediado por LINE1. El
RNA vírico (morado) puede ser utilizado como molde por la retrotranscriptasa ORF2p
de LINE1 (en amarillo) para sintetizar una molécula de DNA
complementario (cDNA, en azul), que posteriormente será insertado al azar en
una región cualquiera del genoma de la célula infectada (Creado con BioRender.com).
LINE1 está constituido por
una secuencia de unos 6000 nucleótidos de longitud, y contiene dos
regiones codificantes de proteínas, ORF-1 y ORF-2, que codifican
una proteína de unión a RNA (ORF1p), y otra proteína con
actividad endonucleasa y retrotranscriptasa (ORF2p),
respectivamente (4). En el caso de que se produzca la transcripción de LINE1
a mRNA por las RNA polimerasas celulares, se llevará a cabo la síntesis de las
dos proteínas codificadas por ORF-1 y ORF-2, y estas llevarán a
cabo posteriormente la retrotranscripción a DNA del mRNA transcrito a partir de
la secuencia de LINE1, para después realizar la inserción al azar en el
genoma de ese fragmento retrotranscrito que contiene la secuencia del
retrotransposón.
Elementos génicos
del retrotransposón LINE1. A ambos extremos de su secuencia, se
encuentran las TSD o target site duplications, unas
secuencias duplicadas que aparecen
cuando se produce la inserción de LINE1 en el DNA genómico.
Dentro de la secuencia de LINE1, existen dos UTRs (untranslated
regions) en los extremos 5’ y 3’ que no son traducidas por los
ribosomas, además de una secuencia formada por muchas adeninas consecutivas (poliA),
justo después de la 3’-UTR. En la región codificante, nos encontramos
dos marcos abiertos de lectura, correspondientes a las secuencias de ORF1
y ORF2, que codifican la proteína de unión a RNA
(ORF1p), y la proteína ORF2p con dominios de actividad endonucleasa (EN) y
retrotranscriptasa (RT), respectivamente (Fuente
de la imagen).
Teniendo esto en cuenta, ¿cabría
la posibilidad de que se diese una retrotranscripción e inserción en el genoma
de fragmentos de RNA del SARS-CoV-2 (o del mRNA que se administra a través de
vacunas como las de Pfizer o Moderna)? Como poder, puede
existir la posibilidad, como se vio en este estudio de la revista PNAS, en
el que se demostraba que este fenómeno sucedía en células humanas en cultivo
infectadas por el virus.
Pero claro, estos experimentos
se han realizado in vitro, lo cual supone una gran limitación
del estudio (ya que poco tiene que ver lo que sucede en la placa de Petri con
lo que ocurre in vivo en organismos multicelulares y complejos como
somos los humanos, donde hay infinidad de variables que entran en juego). Además,
otro factor que pudo falsear los resultados de este estudio in vitro
fue el empleo de células humanas en las que se introdujeron plásmidos (unas
moléculas de DNA circular) que contenían el retrotransposón LINE1 para inducir
su sobreexpresión, y con ello su actividad, lo cual aumenta en gran
medida la susceptibilidad de las células de sufrir inserciones en su genoma mediadas
por este retrotransposón (5).
Sin embargo, los investigadores
tuvieron esto en cuenta, y decidieron infectar los cultivos celulares con el
SARS-CoV-2, pero sin inducir la sobreexpresión de LINE1, y aun así
observaron inserciones de genoma vírico tras extraer el DNA genómico de las
células y secuenciarlo. En concreto, la gran mayoría de inserciones de material
genético del SARS-CoV-2 encontradas eran correspondientes a regiones
subgenómicas próximas al extremo 3’ del genoma vírico, con lo cual las
secuencias obtenidas pertenecían mayoritariamente al gen ORF10 que
codifica la proteína de la nucleocápside (N) del coronavirus, tanto en
células que sobreexpresaban LINE1 como en las que no lo hacían. Aun así,
el porcentaje de células no transfectadas con plásmidos que portan LINE1
y que sufrieron inserciones de RNA del SARS-CoV-2 fue unas 3 veces menor que
en aquellas células que sobreexpresaban LINE1. Esta información no
aparece en el artículo publicado en PNAS, pero sí en el pre-print que
los autores subieron a bioRxiv unos meses antes de la revisión,
aceptación y publicación definitiva del estudio en la revista PNAS (6).
Los plásmidos
(moléculas de DNA circular bacteriano) pueden utilizarse para “transportar”
genes e introducirlos en otros organismos para que se expresen en ellos. Mediante
técnicas de ingeniería genética, como el uso de enzimas de restricción y DNA ligasas,
podemos cortar el DNA de un gen concreto que queramos clonar y el de un
plásmido, para después unir los fragmentos resultantes y dar lugar así a una
molécula de DNA plasmídico que contenga el nuevo inserto con el gen de interés,
lo que se conoce como DNA
recombinante (Fuente
de la imagen).
Aparte de esto, los autores
también decidieron analizar resultados publicados de análisis de RNA-Seq que se
realizaron en células de pacientes de COVID-19. Esta técnica nos permite caracterizar
el transcriptoma o conjunto de RNAs que están presentes en las células en unas
condiciones determinadas, lo cual puede servir para determinar a nivel
cualitativo y cuantitativo la expresión de genoma vírico en las células, y
también saber si ha habido inserciones en el genoma celular del RNA del
SARS-CoV-2 y si este también se está expresando una vez retrotranscrito e
insertado. En teoría, esto último se puede determinar (como hicieron estos
investigadores) a través del análisis por RNA-Seq viendo si en las
muestras hay expresión de RNAs quiméricos (es decir, que contengan una
secuencia de RNA vírico flanqueado por fragmentos de RNA transcritos a partir
de secuencias genómicas de humanos), y al analizar los resultados, encontraron
RNAs quiméricos, pero en una proporción muy baja (sólo un 0.004–0.14% del
total de RNAs secuenciados procedentes del SARS-CoV-2).
Pero eso no es todo, ya que la
inserción de fragmentos de RNA vírico en el genoma no se da únicamente por
la acción del retrotransposón LINE1, sino que también se han
encontrado otros insertos de genoma del SARS-CoV-2 en las muestras de DNA
celular, pero que no estaban flanqueados por secuencias de reconocimiento de LINE1,
lo cual nos indica que hay otros mecanismos de retrotranscripción y retrotransposición
que causan las inserciones en el genoma celular de fragmentos de RNA del coronavirus
(aun así, los autores vieron que las inserciones de genoma vírico mediadas por LINE1
constituían un 67% del total de inserciones encontradas en las muestras
celulares infectadas por el SARS-CoV-2, con lo cual la actividad de
retrotranscripción e inserción mediada por LINE1 supone el principal
mecanismo de inserción del RNA del virus).
Pero, ¿es posible que el mRNA de las vacunas se inserte en nuestro genoma?
A priori, la respuesta sería que es
algo muy poco probable, sobre todo si hablamos del mRNA que se nos
administra a través de las vacunas:
En primer lugar, se vio en el
estudio que las inserciones de RNA vírico del SARS-CoV-2 en nuestro DNA
genómico pueden ocurrir, pero con una frecuencia muy baja, y encima en cultivos
de células (in vitro) que poseen una mayor probabilidad de sufrir
inserciones en su genoma al sobreexpresar el retrotransposón LINE1.
Además de eso, estamos
hablando de moléculas de RNA muy diferentes: no podemos comparar el genoma
completo del SARS-CoV-2, cuyo extremo 3’ es el que se inserta mayoritariamente
en nuestro genoma (en concreto, las regiones del gen ORF10 que codifica
la proteína N del coronavirus) con el mRNA que se nos administra en las vacunas,
que es un mRNA modificado respecto al original (con el fin de aumentar su
estabilidad y eficiencia de traducción), y que además codifica la proteína S o
espicular del SARS-CoV-2.
Por estas razones, podemos
concluir que la afirmación tan tajante que hizo mi dentista de que las vacunas
de mRNA modifican nuestro genoma se ajusta muy poco a la realidad, pero aun así
vamos a darle un voto de confianza: ¿hay otros estudios que traten el mismo
tema y lleguen a conclusiones parecidas? Pues sí, los hay, y bastante
recientes (de hecho, fueron publicados poco después de la conversación que tuve
con mi dentista), pero no llegaron precisamente a las mismas conclusiones
que este primer estudio.
En concreto, hay un artículo
publicado en la misma revista (PNAS) en el que los autores piden a los
investigadores del anterior estudio que se retracten de las conclusiones a las
que llegaron por varias razones (7):
En primer lugar, hacen referencia
al bajísimo porcentaje de RNAs quiméricos encontrados en las muestras de
cultivos celulares, lo cual da a entender que este proceso de inserción es muy
poco probable, y más aún teniendo en cuenta que estas células sobreexpresaban LINE1.
Además, se encontró un porcentaje de inserciones de genoma viral en regiones
codificantes de proteínas (exones) mucho mayor del que se esperaría que
ocurriese por azar (29% vs. 1,1%), que es lo que debería suceder cuando se
producen inserciones mediadas por LINE1.
Tabla incluida en
el artículo de revisión que pone en duda las conclusiones del primer estudio. Como
vemos, los porcentajes encontrados de RNAs quiméricos con respecto al total de
los RNAs presentes en las muestras son ínfimos, lo cual nos da a entender que
la probabilidad de que se den estos fenómenos de retrotranscripción e inserción
en el genoma de RNA del SARS-CoV-2 es extremadamente baja (Fuente de la tabla).
En segundo lugar, la aparición de
fragmentos quiméricos (en concreto 2 de los 61 secuenciados) que contenían
dentro de cada uno de ellos fragmentos procedentes de dos cromosomas
distintos hace pensar que pudo haber errores durante el proceso de
secuenciación o en la interpretación de las lecturas, y, por tanto, los
resultados obtenidos no son del todo fiables.
Y por último (pero no por ello
menos importante), dan su opinión acerca del hecho de que los investigadores
anteriores encontraran una mayor proporción de RNAs quiméricos constituidos
por mRNA endógeno unido a RNA viral de cadena negativa (RNA-) en
células procedentes de pacientes de COVID que in vitro. En el artículo
original, exponen este dato como una prueba que “refuerza” su hipótesis de que
se produce retrotranscripción e inserción de genoma viral, cosa que los autores
de esta revisión cuestionan por varios motivos:
Por un lado, la aparición de
parte de los transcritos quiméricos -ya sean de RNA vírico de sentido positivo
o negativo- puede deberse a la fusión de los cDNAs celulares sintetizados
durante la técnica de RNA-Seq (a partir de los mRNAs endógenos) con
otros fragmentos de RNAs víricos que no se encontraban insertados en el
genoma (es decir, que los transcritos quiméricos detectados pueden deberse a
artefactos moleculares, y no tienen por qué proceder exclusivamente de la
transcripción de fragmentos insertados en el genoma de RNA vírico).
Además de esto, cuando se está
produciendo la infección por SARS-CoV-2, y este se está replicando, los
niveles de RNA- son muy variables (ya que este es sintetizado
cuando el virus se está replicando, y por tanto su abundancia relativa
dependerá de la tasa de replicación del virus).
Diferencias entre
el RNA de sentido positivo (RNA+) y el de sentido negativo (RNA-).
Como vemos en la imagen, el RNA-, a diferencia del RNA de
sentido positivo, no puede ser directamente traducido por los ribosomas para
que tenga lugar la síntesis de la proteína que codifica. Para que este proceso
de traducción ocurra, ha de sintetizarse previamente una hebra de RNA
complementaria (que ya tendría sentido positivo) por las RNA polimerasas
dependientes de RNA (RNAdRNAp), como pueden ser las polimerasas
replicativas de los virus (Creado con BioRender.com).
En resumen, estos autores
muestran su descontento ante el incorrecto diseño experimental del estudio anterior
y la interpretación errónea de los datos obtenidos en el mismo, con lo cual
consideran que no proporciona ninguna evidencia de que realmente ocurra este
fenómeno de retrotranscripción e inserción en el genoma humano de fragmentos de
RNA del SARS-CoV-2.
En otro estudio publicado en el
mes de agosto, unos investigadores intentaron replicar los experimentos
llevados a cabo por los autores del primer artículo, pero con un mejor diseño
experimental y utilizando criterios más “exigentes” a la hora de determinar si
las secuencias quiméricas obtenidas a partir de DNA extraído de células en
cultivo procedían realmente de la inserción de material genético del SARS-CoV-2
(8). Utilizaron las mismas líneas celulares que los otros investigadores y unos
controles positivos y negativos adecuados, infectaron las células con una mayor
carga viral, y, sin embargo, no lograron encontrar ninguna secuencia
insertada de fragmentos de RNA del SARS-CoV-2 en el genoma de las células
infectadas (8). Los autores explican esto por varios motivos, como el
predominio de la actuación en cis del retrotransposón LINE1 (es
decir, que la retrotranscripción realizada por LINE1 se dé sobre su
propio mRNA, que es el que ha sido transcrito a partir de las copias de LINE1
repartidas por el genoma) con respecto a su actuación en trans (retrotranscripción
e inserción de fragmentos diferentes al mRNA de LINE1), que ocurre con
muy poca frecuencia.
Además, como indicamos antes, los
autores de este otro artículo consideran que al utilizarse células
transfectadas con plásmidos que portan LINE1 y provocan la
sobreexpresión del mismo, las hacen más susceptibles a sufrir inserciones de
material genético vírico, lo cual falsea los resultados del estudio que
defiende la hipótesis de la inserción de RNA del SARS-CoV-2 en el genoma humano,
y no sólo eso, ya que en el (improbable) caso de que se diese un proceso de
retrotranscripción y retrotransposición de fragmentos subgenómicos del
coronavirus en nuestro genoma, esto no tendría repercusión en la infección
por COVID-19 al sólo insertarse secuencias parciales del genoma viral, y
aún más teniendo en cuenta que muchas de las células infectadas acaban muriendo
finalmente tras el proceso infeccioso.
En algo que sí que coincidieron
ambos estudios, y resulta bastante curioso, es que encontraron indicios de que la
infección por el SARS-CoV-2 puede causar una subida de la expresión y actividad
del retrotransposón LINE1, pudiendo aumentar así los eventos de
retrotranscripción y retrotransposición en cis en el genoma (es decir,
que a pesar de aumentar la frecuencia de estos fenómenos, esto no provocaría
necesariamente la inserción en trans del RNA del SARS-CoV-2). Sin
embargo, esto no se ha demostrado claramente a día de hoy, ni se conocen los
mecanismos por los cuales podría ocurrir este aumento en la actividad de LINE1.
En otro paper de revisión (9)
se hace un análisis de los efectos que pueden ejercer a nivel genético no sólo
la terapia génica o las vacunas que utilizan RNA, sino también los vectores
adenovirales, que son básicamente adenovirus modificados genéticamente con
el fin de que no puedan replicarse en las células y pierdan así su virulencia. Estos
vectores se utilizan frecuentemente en terapia génica para transportar genes
o moléculas de ácidos nucleicos (DNA o RNA) a tejidos diana y evitar además
la degradación de los ácidos nucleicos, que si son administrados por otras
vías (como la intravenosa) sin una cubierta que los “proteja”, serían
rápidamente degradados.
Los adenovirus
pueden ser utilizados como vectores de DNA o RNA en vacunas o en terapia
génica. En esta imagen, se representa la estructura proteica en forma de
icosaedro que poseen estos virus y que protege su material genético (Fuente
de la imagen).
Los vectores adenovirales
constituyen el principio activo de vacunas como la de AstraZeneca, Janssen o
la Sputnik V, que contienen este tipo de vectores con el fin de liberar en
las células de nuestro organismo moléculas de DNA que codifican la proteína S
del SARS-CoV-2, para que sean transcritos y después se traduzca el mRNA
fabricado para sintetizar la proteína S del coronavirus.
Esto es algo similar a cómo funcionan
las vacunas de mRNA contra la COVID-19 (como Pfizer o Moderna),
que en vez de usar vectores adenovirales utilizan nanopartículas lipídicas como
vehículo de las moléculas de mRNA, que en este caso sólo requieren de un
proceso de traducción para que se dé la síntesis de la proteína S en las
células, y así se pueda producir una respuesta inmune que nos proteja ante
futuras infecciones por el SARS-CoV-2.
En esta revisión, el autor (Walter
Doerfler) analiza los pocos casos que han existido y los mecanismos biológicos
por los que puede producirse una alteración del genoma humano a partir del uso
de vectores adenovirales (a pesar de que estén diseñados específicamente para
evitar este fenómeno) o de las vacunas de mRNA. Doerfler concluye que es muy
improbable (pero no imposible, como sucede muchas veces en Biología, donde
no existe el riesgo cero) que se den casos de modificación del genoma al
usar este tipo de vacunas, y que los beneficios que aporta la vacunación
superan con creces los posibles riesgos de la aparición de efectos adversos
graves, con lo cual recomienda a la población general que se vacune, eso
sí, sin descartar que se necesite investigar más sobre este tema y que haya que
tener en cuenta los posibles efectos a nivel genético y también epigenético que
podrían derivarse de estos fenómenos de modificación del genoma de nuestras
células, cuyas consecuencias clínicas desconocemos hoy en día.
Y… ¿podría ocurrir que una inserción en nuestro genoma debida a las vacunas
de mRNA nos causara cáncer?
Esta es una pregunta que mucha
gente puede hacerse. Es normal. Si tenemos la posibilidad (por muy pequeña que
sea) de que se produzcan inserciones en nuestro genoma -ya sea a partir de RNA
del propio virus, o del mRNA de las vacunas-, podría ocurrir que estas tuviesen
lugar dentro de genes que cumplen una función importante, pudiendo causar así
ciertas patologías como el cáncer.
De hecho, la última revisión que
hemos comentado también discute la posibilidad de que el uso de vectores
adenovirales o mRNAs en terapia génica o vacunas pueda causar alteraciones en
los patrones epigenéticos celulares, sobre todo cuando los fragmentos
insertados son de gran tamaño.
Otra posibilidad muy remota sería
que la inserción de fragmentos de DNA exógeno esté relacionada con la aparición
de tumores, al tener lugar en regiones que afecten la estabilidad genómica o al
alterar la secuencia de genes que estén implicados en el control del ciclo
celular como TP53 o BRCA1/2.
La proteína p53
(que en esta imagen se encuentra unida al DNA) es también conocida como “el
guardián del genoma”. Esta proteína, que viene codificada por el ya
mencionado gen TP53, es esencial en el control del ciclo celular, ya que
es capaz de activar la maquinaria de reparación del DNA en caso de que se
detecten daños en el mismo, detener el proceso de replicación, o incluso
provocar la muerte celular programada (apoptosis) cuando el daño en el genoma
es demasiado severo o irreparable. Imagen de Genomics Institute of the
Novartis Research Foundation, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=9590564
Sin embargo, como hemos comentado
antes, la probabilidad de que se den inserciones en el genoma del mRNA de las
vacunas mediadas por LINE1 es muy baja. Y además de esto, el hecho de
que las inserciones mediadas por LINE1 ocurran al azar hacen que el
riesgo de afectación en genes esenciales sea menor aún (ya que las regiones
codificantes del genoma, los exones, constituyen solamente un 1% aproximadamente
del total de nuestro material genético, ya que el resto no codifica proteínas).
En el caso de que se diese una
inserción en una región codificante del genoma, tendría que darse la casualidad
de que ocurriese en un gen que codifique una proteína cuya pérdida de
función pueda provocar un descontrol en el ciclo celular (estos son los
llamados genes
supresores de tumores), de entre los más de 20000 genes codificantes de
proteínas que tenemos los humanos.
Si aun así decidimos ponernos en
el caso de que la inserción se diese dentro de la región codificante de un gen
supresor de tumores, y la célula empezase a manifestar un fenotipo tumoral
dividiéndose de forma anómala, esto tampoco supondría sí o sí la aparición
de un cáncer, ya que nuestro sistema inmunitario es capaz de detectar
(aunque no siempre, claro está) aquellas células que expresan antígenos
tumorales, destruyéndolas y evitando la aparición del tumor.
Sin embargo, la aparición de una
única mutación en un sólo gen implicado en la regulación del ciclo celular no tiene
por qué dar lugar a un nuevo tumor. Lo que suele ocurrir habitualmente es que
se dan una serie de mutaciones en varios genes, que en su conjunto provocan la
aparición de unos fenotipos determinados que permiten a las células que los manifiestan
adquirir una alta capacidad proliferativa, evadir la respuesta inmune, y presentar
varios rasgos más que son característicos de las células tumorales (10). Vamos,
que normalmente la aparición de cáncer no se debe a una única mutación, sino
a una “acumulación” de las mismas y a diversas alteraciones derivadas de
ellas que desencadenan la aparición de este tipo de enfermedades.
Por todo esto, la posibilidad de
que el mRNA de las vacunas se integre en nuestro genoma afectando a genes que
sean esenciales, y que de esta forma puedan dar lugar a la aparición de
enfermedades como el cáncer es extremadamente baja y no debería ser un motivo
de preocupación (y más aún teniendo en cuenta las ventajas que proporciona la vacunación
al protegernos contra la COVID-19, que no nos olvidemos que se ha llevado -y
sigue llevándose- muchísimas vidas por delante).
La posibilidad de
que aparezcan enfermedades debido a una inserción génica causada por vacunas
que utilicen adenovirus o mRNA es ínfima. Teniendo en cuenta factores como
la baja frecuencia con la que suceden estos fenómenos de inserción, la lejana
posibilidad de que estos tengan lugar en regiones esenciales del genoma o en aquellas
que codifiquen genes que regulan el ciclo celular, y la supervisión que ejerce
nuestro sistema inmunitario para evitar la aparición de tumores, se puede decir
que es prácticamente imposible que nos puedan “causar” cáncer este tipo de
fármacos (Fuente
de la imagen).
Conclusiones:
Yo creo que el mensaje que hay
que hacer llegar a la población es que ese primer estudio que hemos
comentado, aquel que aseguraba tener “evidencias” de que el RNA del SARS-CoV-2
se retrotranscribe e inserta en nuestro genoma, puede ser algo engañoso.
Es totalmente cierto el hecho de que estos procesos pueden ocurrir, pero claro,
esto se ha visto in vitro, en células que tienen una mayor
susceptibilidad de sufrir inserciones en su DNA, y encima con una proporción
muy baja (así que la frecuencia con que este proceso sucede in vivo se
cree que es ínfima).
Además, hay otras revisiones y
estudios que abordan el tema de una forma bastante más rigurosa y con un mejor
diseño experimental, que llegan a la conclusión de que no hay verdaderas evidencias
de que este proceso de inserción de RNA vírico tenga lugar de forma
significativa y que esto suponga un riesgo para la salud a tener en cuenta.
Por tanto, volviendo a la
historia que os he contado al inicio de esta entrada, podemos concluir (con la
evidencia científica en mano, como debe ser) que no es cierta la afirmación
que hizo mi dentista de que “las vacunas modifican nuestros genes”, y
que este fenómeno se trata de algo tan extremadamente raro que no
posee ninguna relevancia, sobre todo teniendo en cuenta la gran ventaja que
supone la inmunidad aportada por las vacunas contra la COVID-19, una enfermedad
que sí que puede afectar gravemente a la salud o incluso acabar con la vida de
muchas personas (y sí, también puede acabar con la de los jóvenes, con una
probabilidad que es además mucho mayor que la de la aparición de efectos
adversos graves debidos a las vacunas).
Referencias:
1. Zhang, L., Richards, A., Inmaculada Barrasa, M.,
Hughes, S. H., Young, R. A., & Jaenisch, R. (2021). Reverse-transcribed
SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be
expressed in patient-derived tissues. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America, 118(21). https://doi.org/10.1073/pnas.2105968118
2. Baltimore, D. (1970). Viral RNA-dependent DNA
polymerase: RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumour viruses.
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