A pesar del título de este post, hoy no vengo a relataros una obra de literatura infantil, sino una historia acontecida hace ya unas décadas y que es más real que la vida misma (y que, por desgracia, no posee un final feliz como sí pasa en Blancanieves y la mayoría de soporíferos y anticuados cuentos infantiles).
Además, esta historia no tiene como protagonistas a una bella dama indefensa y a un príncipe azul que va a salvarla de algún peligro (por suerte), sino a los dos enantiómeros de un conocido fármaco que seguro os sonará: la talidomida.
Antes que nada, unos conceptos básicos:
Seguro que al leer la palabra enantiómero, a no ser que te guste el mundillo de la Química y/o la Biología, no te sonará de absolutamente nada, así que calma, que vamos a definir este término para que se entienda bien y puedas seguir con claridad todo este drama farmacológico que se avecina.
Antes de explicar que es un enantiómero, déjame que te cuente qué son los estereoisómeros: este término hace referencia a los isómeros -o moléculas con una composición química idéntica- que solamente difieren entre ellos en la disposición espacial de los enlaces entre sus átomos. Dentro de los estereoisómeros, podemos clasificar a lo que conocemos como -ahora sí- los enantiómeros, que son básicamente la imagen en el espejo de una misma molécula [1].
Los conceptos de estereoisómero, enantiómero y diastereoisómero resumidos en un esquema. Más claro agua (Fuente).
Además, para que sea posible la existencia de estereoisómeros en una molécula orgánica, esta debe poseer carbonos quirales o asimétricos, es decir, que estén unidos a cuatro átomos (o grupos de átomos) que sean diferentes entre ellos. De hecho, a mayor cantidad de carbonos quirales, mayor será el número de estereoisómeros que podamos encontrar de esa molécula.
Para que se entienda mejor el concepto de quiralidad, te voy a pedir que bajes la mirada unos segundos y te fijes en tus dos manos: si lo piensas bien, las manos no son más que la imagen en el espejo la una de la otra, y además de eso, si intentas colocar una mano encima de la otra, verás como no son superponibles entre sí, ya que no coinciden sus formas al 100%. Pues esto es, básicamente, a lo que hace referencia el concepto de quiralidad: el fenómeno por el que dos figuras o cuerpos son imágenes especulares (o en el espejo) no superponibles entre sí [2].
La imagen que siempre aparece en los libros de Biología de 2º de Bachillerato para explicar el concepto de quiralidad con el típico ejemplo de las manos y evitar que el alumnado se quede ennortao (como estaba yo por aquel entonces) (Fuente).
Resumiendo: la presencia de carbonos quirales permite que existan diferentes estereoisómeros de una misma molécula orgánica, y dentro de ese conjunto de estereoisómeros, encontraremos dos enantiómeros que serán imágenes especulares no superponibles entre sí.
La tragedia de la talidomida
Después de esta avalancha de conceptos que acabo de soltar, ya puedo por fin contaros la inquietante historia de los enantiómeros R y S de la talidomida, un buen ejemplo de lo caprichosa que puede llegar a ser la Biología, y cómo de importante es tener un riguroso control sobre los fármacos que se comercializan y sus métodos de síntesis. Así que, sin más dilación, ¡empecemos!
Allá por los años 50, una farmacéutica alemana, Chemie-Grunenthal, lanzó al mercado un fantástico medicamento que servía para tratar el malestar y las náuseas típicas del embarazo, siendo considerado por aquel entonces totalmente seguro y sin aparentes efectos anestésicos ni poder adictivo: la talidomida.
Este fármaco empezó a comercializarse por todo el mundo -hasta en más de 40 países-, convirtiéndose así en uno de los medicamentos más vendidos por aquel entonces bajo diferentes nombres comerciales: Distaval en Reino Unido y Australia, y Softenon en Europa. Durante años, los médicos prescribieron este fármaco a sus pacientes embarazadas sin ser conscientes de la tragedia que se avecinaba, pues todo aparentaba estar en orden con respecto al consumo de talidomida [3].
Softenon, el nombre comercial que recibió la talidomida en Europa. A pesar de lo aparentemente segura y eficaz que era, la talidomida acabaría siendo una auténtica bomba de relojería para la salud de los neonatos (Fuente).
Con el paso del tiempo, se empezaron a reportar numerosos casos de neuropatías periféricas en recién nacidos y un aumento generalizado de defectos congénitos severos que afectaban a diferentes órganos en los bebés, pero en un principio, no se asoció e incluso se negó que este fenómeno fuese debido a la toma de talidomida durante el embarazo.
Sin embargo, no fue hasta el año 1961 que un investigador australiano, William G. McBride, demostró que la talidomida era la responsable del aumento de casos de malformaciones y abortos que venían sucediendo años atrás [4], siendo por tanto prohibida a partir de ese mismo año en Reino Unido, y al año siguiente en prácticamente el resto de países. Desgraciadamente, el daño ya estaba hecho, y se cree a día de hoy que la talidomida pudo afectar a más de 10000 bebés nacidos con defectos congénitos, siendo esta por tanto una de las mayores desgracias de la historia de la farmacología. Además, muchos de los recién nacidos que sobrevivieron a los estragos de la talidomida han visto reducida su calidad de vida por las malformaciones que sufren y las enfermedades asociadas, con lo que se puede decir que este desastre sigue incluso afectándonos a día de hoy.
Muchas de las personas afectadas por la talidomida siguen vivas a día de hoy, afortunadamente. Sin embargo, los efectos de este fármaco les han dejado secuelas para toda su vida (Fuente).
Lo único positivo que podemos extraer de esta historia es que, desde aquel momento, la forma en que se prueba la seguridad y eficacia de los fármacos para su administración al público cambió completamente, y gracias a ello, hoy en día tenemos unos controles muy rigurosos y fiables que nos permiten tomar medicamentos sin grandes preocupaciones, además de que existen eficientes sistemas de farmacovigilancia que permiten que, en caso de que se detecten problemas de seguridad en algún fármaco, se proceda a su inmediata retirada del mercado.
Los enantiómeros R y S de la talidomida
A pesar de toda esta desgracia, la talidomida sí que se vende a día de hoy para tratar numerosas condiciones, pero sin causar (obviamente) los devastadores efectos que sufrieron tantos bebés en los años 50. ¿Cómo puede ser eso?
La respuesta está en todo el rollo de los enantiómeros que te conté al principio, pues la talidomida es una molécula que posee un carbono quiral, y por tanto, dos enantiómeros, que son ambos imagen en el espejo entre sí, y que se conocen como (R)-talidomida y (S)-talidomida. Ambos enantiómeros difieren únicamente en la disposición espacial de los enlaces que establece el carbono quiral con el resto de la molécula, es más, ambas formas de la talidomida poseen propiedades físicas idénticas, y sus reacciones de síntesis son las mismas, con lo cual cabría pensar que ambos enantiómeros tendrán los mismos efectos biológicos.
Pues de eso nada, monada, pues en 1979 se vio que la (S)-talidomida posee efectos teratógenos, es decir, que causa malformaciones en recién nacidos, mientras que la (R)-talidomida posee los efectos terapéuticos buscados y no causa malformaciones [5]. Así que, como podréis imaginar, el culpable de toda esta tragedia de la talidomida fue el maldito enantiómero S, que por desgracia estaba presente en los fármacos que consumían las mujeres embarazadas en aquella época.
Los dos enantiómeros de la talidomida. Por el simple hecho de tener un carbono quiral, tenemos la (R)-talidomida que ejerce efectos terapéuticos, y por otro lado la (S)-talidomida, que es teratogénica y fue la causante de la tragedia de la talidomida de los años 50 (Fuente).
Esto es así ya que, por aquel entonces, los métodos de síntesis orgánica no estaban tan desarrollados como hoy en día, y al obtener los productos finales en la fabricación de fármacos se obtenían en muchas ocasiones lo que se conocen como mezclas racémicas, que son básicamente mezclas al 50% de los dos enantiómeros de una misma molécula [6]. Por ello, cuando se comercializó la talidomida hace 7 décadas, se estaban administrando a las pacientes medicamentos que contenían una mezcla al 50% de (R)-talidomida y (S)-talidomida. Actualmente, esto se solventa realizando una serie de pasos que permiten obtener mezclas enriquecidas en el enantiómero deseado, o mediante su posterior separación para no tener cantidades significativas del enantiómero que no interesa, pero en el caso de la talidomida esto no se tuvo en cuenta, y cuando se descubrieron los efectos nocivos de la (S)-talidomida ya era muy tarde.
A esto me refería yo antes cuando decía que este fenómeno refleja lo caprichosa que es la Biología, ya que tenemos una molécula que puede ejercer efectos beneficiosos y paliar síntomas muy desagradables, pero esa misma molécula, "reflejada en el espejo", es capaz de arruinar (e incluso arrebatar) numerosísimas vidas. No me puedes negar que, a pesar de lo horrible del caso, ¡es asombroso cómo estos pequeños detalles bioquímicos pueden marcar una enorme diferencia en la función de un fármaco!
Referencias
1. Chirality and Stereoisomers. (2020, September 13). https://chem.libretexts.org/@go/page/795
2. Chirality. (2020, September 13). https://chem.libretexts.org/@go/page/793
3. Vargesson, N. (2015). Thalidomide-induced teratogenesis: History and mechanisms. In Birth Defects Research Part C - Embryo Today: Reviews (Vol. 105, Issue 2, pp. 140–156). https://doi.org/10.1002/bdrc.21096
4. McBride, W. G. (1961). Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet, 2 (1358), 90927-8.
5. Blaschke, G., Kraft, H. P., Fickentscher, K., & Köhler, F. (1979). [Chromatographic separation of racemic thalidomide and teratogenic activity of its enantiomers (author’s transl)]. Arzneimittel-Forschung, 29 (10), 1640–1642. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/583234
6. Tokunaga, E., Yamamoto, T., Ito, E., & Shibata, N. (2018). Understanding the Thalidomide Chirality in Biological Processes by the Self-disproportionation of Enantiomers. Scientific Reports, 8 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-018-35457-6
